Modele de courrier de mutation interne

Les souris FLT3/D835Y ont montré une maladie beaucoup moins agressive que les souris FLT3/ITD en termes de sévérité de la maladie et de survie globale. Les phénotypes médiés par les deux types de mutations FLT3 parallèles l`agressivité de la maladie observée chez les patients atteints de Lam avec des mutations FLT3/KD (pronostic moyen et niveaux de WBC) par rapport aux mutations FLT3/ITD (mauvais pronostic et niveaux élevés de WBC). Il semble que l`activation constitutive de FLT3 par les mutations KD fournit les cellules exprimant la FLT3 avec une prolifération et une survie accrues. Cependant, comme décrit précédemment pour les souris FLT3/ITD, une mutation FLT3/D835Y seule est insuffisante pour causer la leucémie. Compte tenu du large spectre des maladies hématologiques que le FLT3/D835Ymice a développées, il est probable que les stades de développement où se produisent les mutations coopératives et les types de mutations coopératives déterminent le type de maladie qui se développe. Enfin, nous avons observé une charge de mutation somatique significativement plus élevée chez les jeunes mouches comparativement aux jeunes souris. En effet, nos résultats indiquent une fréquence de mutant deux à trois fois plus élevée chez D. melanogaster que dans Mus musculus (Réf. 9 et données non illustrées). En raison de la taille d`environ 14 fois plus grande du génome de la souris, la densité de mutation dans le génome de la mouche (mutations par paire de base) est beaucoup plus élevée, c`est-à-dire environ 30 à 40 fois.

Cela peut être d`une importance physiologique, surtout parce que tant de mutations spontanées chez D. melanogaster semblaient être de grands réarrangements génomiques, qui sont beaucoup plus susceptibles d`avoir des effets indésirables que des mutations ponctuelles. Il est possible que la tolérance élevée pour les mutations somatiques du génome de la mouche par rapport à celle de la souris reflète les différences dans l`organisation du génome entre ces deux espèces. Par exemple, la fonction génique chez les mammifères peut dépendre beaucoup plus largement des interactions avec les gènes environnants et les séquences régulatrices, souvent partagées avec d`autres gènes, que chez D. melanogaster, où les gènes sont plus autonomes avec des réglementations indépendantes Éléments. Dans la souris, un fardeau de mutation aussi élevé qu`à la volée, avec des fractions importantes de réarrangements de génome, pourrait perturber les nombreuses interactions de régulation de gène de longue distance et être insoutenable. L`évolution d`espèces plus complexes avec des durées de vie plus longues et de plus nombreuses divisions cellulaires a probablement également exigé l`évolution de mécanismes plus sophistiqués pour la réplication et la réparation pour prévenir les effets délétères du génome rearrangements1. Les mutations qui résultent du ciblage génique dans les cellules ES reçoivent le symbole du gène ciblé, avec un exposant composé de trois parties: le symbole TM pour désigner une mutation ciblée, un numéro de série du laboratoire d`origine et le code de laboratoire où la mutation a été produite (voir la section 2,1). Pour démontrer que le système plasmide est capable de détecter non seulement des mutations spontanées mais aussi des mutations induites, nous avons traité les mouches de la ligne 11 avec le puissant mutagène éthylnitrosourea (ENU). Dans cette expérience, nous avons cultivé des mâles et des femelles qui ont été nourris à différentes doses de ENU (0,01, 0,05, 0,1 et 0,5 mM), et mesuré la fréquence des mutants au locus lacZ chez les mouches de 1 à 2 jours. Les résultats indiquent une augmentation dose-dépendante de la fréquence des mutants de 0,01 à 0,1 mM (Fig.

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